Играла в спектаклях К.С. Станиславского.
Снявшись в 1927–1928 годах в фильмах «Девушка с коробкой» (реж. Б. Барнет), «Земля в плену» (реж. Ф. Оцеп), «Провокатор» (реж. В. Турин), «Мой сын» (реж. Е. Червяков) и других, Стен стала настоящей звездой советского кино. В картине «Белый орёл» (1928, реж. Я. Протазанов) она играла главную женскую роль рядом с такими корифеями, как Василий Качалов и Всеволод Мейерхольд. Анна Стен стала настолько популярной, что некоторые кинокритики провозгласили: советское кино, мол, уже имеет свою Веру Холодную.
В 1928 году Анна Стен отправилась на съемки в Германию по линии производственного объединения «Межрабпом-Русь» и сотрудничавшей с ним немецкой фирмы «Прометеус».
Настоящая слава Анны Стен в Германии началась с фильма режиссера Фёдора Оцепа «Убийца Дмитрий Карамазов» (по мотивам романа Достоевского), где она предстала в образе Грушеньки. В 1931 году актриса сыграла главные роли в криминальной драме с элементами эротики «Штурм страсти» (реж. Роберт Сьодмак), в мелодраме «Сальто-Мортале» (реж. Э.А.Дюпон), в музыкальной комедии «Бомбы над Монте-Карло» (реж. Ханс Шварц).
В начале 30-х американский продюссер Сэмюэль Голдвин предложил Стен работу в Голливуде и Анна подписала контракт. Она снялась подряд в трех его фильмах: «Нана» (1934, реж. Дороти Арцнер, по роману Золя), «Мы живем снова» (1934, реж. Рубен Мамулян, по мотивам романа Толстого «Воскресение», с Фредериком Марчем в главной мужской роли) и «Свадебная ночь» (1935, реж. Кинг Видор, где ее партнером был Гарри Купер). Критика отзывалась об этих фильмах хорошо, однако надежды на коммерческий успех не оправдались. В 1955 году она снялась у Эдварда Дмитрыка в фильме «Солдаты удачи» с Кларком Гейблом. Этот и последующие фильмы с участием Стен не имели успеха у зрителей, в результате кинокарьера Стен практически окончилась, хотя она продолжала изредка сниматься в Голливуде до 1962 года, но уже чаще на вторых ролях. Работала на телевидении, иногда выступала на Бродвее, на радио, приняла участие в постановке брехтовской «Трехгрошовой оперы». Завершив свою кинематографическую деятельность, Анна Стен занялась живописью. Ее работы экспонировались в музее в Бостоне, побывали в европейском турне. В Европе ее не забыли. Российские и немецкие фильмы с ее участием вошли в классический фонд. В 1999 году во Франции была устроена специальная ретроспектива, посвященная Анне Стен, где чередой прошли, одна за другой, ее экранные героини, сыгранные в России, Германии и в Голливуде.