Джордж Пеппард родился 1 октября 1928 года в приграничном городе Детройте, недалеко от Великих озёр, в семье строителя и оперной певицы. Детройт в то время становился автомобильной столицей мира, активно разворачивалось строительство, превращая его в город небоскрёбов. Так что, Джордж Пеппард-старший имел возможность прилично зарабатывать. А мать могла приобщать маленького Джорджа к искусству.
Как и все молодые люди того времени, Джордж был призван в армию. Служил во флоте. После вступил в Университет Пардью, затем в «Карнеги Тек», и наконец в известную Актёрскую студию Ли Страсберга.
Перепробовал множество профессий: был преподавателем, таксистом, ведущим на дискотеках. Потом устроился на радио, где долго время озвучивал постановки. После поступления на студию - получил работу на Бродвее. Начал появляться на телевидении.
Джордж Пеппард дебютировал в кино в фильме «Дом на холме». До этого была пара телевизионных ролей. Одним из первых его появлений на большом экране был Пол - главный герой фильма «Завтрак у Тиффани», где его партнёршей была Одри Хепберн.
Чаще всего Пеппард выступал в роли крутых и не всегда хороших парней. И зрители чаще всего могли увидеть его в триллерах и вестернах. Так, в одном из них, «Война на Диком Западе» он играл на одной площадке с Генри Фондой, Грегори Пеком, Джеймсом Стюартом.
В 1978 году между съемками он написал сценарий и срежиссировал собственный фильм «В пяти днях от дома». В 70-х и 80-х годах Пеппард снимался на телевидении в телесериалах, одним из которых был телесериал «Команда „А“», который имел бешеную популярность у зрителей на протяжении всех пяти сезонов.
Последним фильмом актёра стала немецкая драма «Тигрица» в 1992 году.
Впервые Пеппард женился, когда ему было двадцать пять - в 1954 году на актрисе Хелен Дэвис. Они прожили вместе десять лет и развелись. От этого брака у актёра осталось двое детей - сын Брэдфорд и дочь Джули.
Через два года он женился на Элизабет Эшли, с которой вместе снимался в фильме «Саквояжники». Брак продлился шесть лет. Джордж вновь стал отцом - у него родился сын Кристиан.
В 1975 Пеппард вновь женится. И снова на актрисе. Теперь его избранницей стала рыжеволосая Шерри Бучер, появлявшаяся в таких известных сериалах как «Лесси» и «Коломбо», а также в «Белой молнии», где главную роль играл Берт Рейнолдс. С ней Джордж Пеппард провёл четыре года. Этот брак также окончился разводом.
Ещё через пять лет он снова женился. Его женой стала Алексис Адамс. С ней он прожил два года. Причиной столь частых разводов стал алкоголизм Джорджа, с которым он безуспешно боролся на протяжении долгих лет. Пить он начал в самом начале карьеры, когда роли в кино не приносили успеха.
В последний раз актёр женился в 1992 на Лауре Тэйлор. В то время она работала банкиром в Вест Палм Бич в штате Флорида, где и познакомилась с ним. С ней он прожил до самой своей смерти в 1994 году от пневмонии.