Творческую деятельность начал в 1921 году во вспомогательном составе театра в Кинешме, затем актёр театра Пролеткульта (Иваново), Ивановского областного драматического театра (1924-1934), "Молодого театра" (Воронеж, 1934-1940). С 1940 года - артист Воронежского театра имени А.В. Кольцова. С 1 августа 1942 года по 10 февраля 1944 года одновременно работал художественным руководителем Воронежского театра эстрады и миниатюр. Актёру были близки драматические роли, героические образы целеустремлённых, мужественных людей. Снимался в кино (Пржевальский в одноимённом фильме, 1952). Заслуженный артист Кабардино-Балкарской АССР (1959). Заслуженный артист РСФСР (1951). Народный артист РСФСР (1953). Народный артист СССР (01.12.1958). Сергей Иванович Папов оставил сцену в 1966 году из-за конфликта с главным режиссёром, которого стеснял независимый, упрямый и сильный характер известного всей стране актёра. С 1966 года жил в Московском доме ветеранов сцены.