Родился 28 июня 1966 года в городе Эванстон, штат Иллинойс, США.
Полное имя — Джон Пол Кьюсак.
Его отец Дик Кьюсак (также известен как Ричард Кьюсак) занимался рекламным бизнесом, снимал документальные фильмы (и даже получил «Эмми») и сам играл в кино. Его мать Ненси — учитель математики. Брат Билл и сёстры Энн, Джоан и Сьюзи пошли по стопам отца и стали актёрами.
В 8 лет поступил в театральную школу, где преподавали друзья семьи Бёрн и Джойс Пивены. В этой школе уже учились Энн, Джоан, а также сын Пивенов Джереми, который станет лучшим другом Джона на протяжении многих лет.
Наблюдая за своими сёстрами, Джон набирался актёрского мастерства и впоследствие даже сыграл одну из главных ролей в пьесе А. П. Чехова «Душечка». Сейчас он признаётся, что хотел быть профессиональным бейсболистом и не думал, что станет актёром.
С помощью родителей в 12 лет устроился работать на местную радиостанцию, где читал рекламные объявления и заменял диктора. В 14 лет уже выступал во многих представлениях в театре, где получил репутацию «блестящего и постоянно импровизирующего актёра».
Первую серьёзную роль он сыграл в семнадцать лет в фильме "Класс". Затем играл у Джона Сэйлза в Eight Men Out, у Кэмерона Кроу в любовной ленте "Скажи что-нибудь" (премия Чикагской Ассоциации кинокритиков), у Стивена Фрирза в фильме "Кидалы".
Вместе с сестрой Джоан много времени уделял работе в театре.
Вторая же половина 1990-х годов ознаменовалась для актера удачными проектами, среди которых — "Пули над Бродвеем" и "Дорога на Вэлвилл".
В 2000 году Джон Кьюсак в составе всей актёрской династии Кьюсаков вторично получил премию Чикагской Ассоциации кинокритиков.