Прежде чем получить первые значительные роли, Хилари Суонк снималась в маленьких эпизодах. В 1994 году она сыграла свою первую крупную роль в фильме «Малыш-каратист 4», но её заметили лишь спустя четыре года в популярном молодёжном сериале «Беверли-Хиллз, 90210», где она играла роль матери-одиночки. В этом сериале Суонк продержалась всего половину сезона: изначально её героиню планировалось ввести на два года, однако уже через 16 эпизодов роль была удалена из сценария. Позже Суонк вспоминала, что чувствовала по этому поводу: «Если я недостаточно хороша для „90210“, то я не сгожусь ни на что».
Однако решение продюсеров «Беверли-Хиллз, 90210» оказалось для Суонк судьбоносным: в следующем году она получила предложение сыграть в независимой картине режиссёра Кимберли Пирс под названием «Парни не плачут». В основу фильма легла реальная история Брэндона Тины — транссексуала, изнасилованного и убитого своими знакомыми, которые обнаружили его истинный пол. Игра Хилари Суонк произвела эффект разорвавшейся бомбы: она получила практически все премии как лучшая актриса 1999 года, в том числе и премию «Оскар» за исполнение главной женской роли. Почти физическое перевоплощение Суонк в юношу было названо в 2006 году влиятельным журналом «Premiere» одной из ста величайших киноролей всех времён.
За этой ролью последовали несколько проходных картин, среди которых «Дар», «Земное ядро», «11:14» и другие, прохладно встреченные критикой и публикой. Однако в 2004 году режиссёр и актёр Клинт Иствуд пригласил актрису на главную женскую роль в спортивную драму «Малышка на миллион» — историю стареющего тренера по боксу, который берётся тренировать девушку с улицы. И снова Хилари Суонк шокирует зрителей и критиков тотальным физическим превращением в героиню, грубоватую Мэгги Фицджеральд, трагически завершающую свою боксёрскую карьеру. Фильм поднимал массу социальных проблем, в том числе проблему эвтаназии, был удостоен премии «Оскар» как лучший фильм 2004 года, а сама Хилари Суонк получила свою вторую статуэтку как лучшая актриса.
После этой триумфальной роли Суонк сделала небольшой перерыв в карьере. В 2006 году зрители увидели её в нуаре Брайана Де Пальмы «Чёрная орхидея» в роли соблазнительницы с тёмным прошлым, а также в проекте Стивена Хопкинса «Жатва» — мистическом триллере на религиозную тематику. Кроме того, актриса завершила съёмки в фильме «Писатели свободы».
2 июля 2015 года актриса объявила о перерыве в карьере, чтобы провести больше времени со своим отцом, Стивеном Суонком, который незадолго до этого перенёс операцию по пересадке лёгкого