Марли Шелтон родилась вторым ребёнком в семье из четырёх детей, в Лос-Анджелесе, Калифорния. Мать Кэрол — преподаватель и певица, отец Кристофер Шелтон — продюсер. У Шелтон есть три сестры: Саманта (также актриса), Корин и Эрин.
Шелтон начала свою актёрскую карьеру в начале девяностых с эпизодических ролей на телевидении. На большом экране она дебютировала в фильме 1991 года «Большой каньон», а в 1995 году сыграла Тришу Никсон Кокс в драме «Никсон». С тех пор она появилась в более сорока полнометражных фильмах, в основном исполняя роли второго плана. В качестве исполнительницы центральной роли, она снялась в провальной комедии «Троянская штучка» и фантастической драме «Воины добродетели» в 1997 году. Она продолжила карьеру, снимаясь в таких фильмах как «Плезантвиль», «Холостяк», «Сахар и перец» и «Парень из пузыря».
В начале двухтысячных карьера Шелтон, в основном, складывалась в независимых фильмах. Тем не менее, после камео в «Город грехов», Шелтон получила роль в фильме Роберта Родригеса «Планета страха». Также она появилась в фильмах «Прощальный поцелуй», «Буш», «Идеальный побег» и «Крик 4», а на телевидении сыграла ведущую роль в сериале CBS «В последний миг» в сезоне 2008—2009 годов. В 2014 году, Шелтон играет главную роль в пост-апокалиптическом сериале Lifetime «Лотерея».